科學(xué)家知道吸煙會導(dǎo)致DNA受損已經(jīng)幾十年了，但近期，北卡羅來納大學(xué)(UNC)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家提出了一種方法，能有效繪制整個基因組DNA損傷的高分辨率圖像。
這一創(chuàng)新來自諾貝爾獎得主北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校莎拉·格雷厄姆·凱南生物化學(xué)教授阿齊茲·桑賈爾(Aziz Sancar)的實(shí)驗(yàn)室。在這項發(fā)布在公司科學(xué)研究院論文集的研究中，桑賈爾和他的團(tuán)隊研發(fā)了一種繪制基因組中正在修復(fù)普通型受損DNA部位的技術(shù)。他們隨后利用這一技術(shù)繪制了所有主要由化學(xué)致癌物質(zhì)——苯并(a)芘造成的損傷。
桑賈爾說道：“這是一種導(dǎo)致了美國30%癌癥死亡的致癌物質(zhì)，現(xiàn)在我們有了其引發(fā)損害的全基因組地圖?！?span style="display:none">J0u菜譜美食網(wǎng)-眾歸云 - 24小時不關(guān)機(jī)的云端電腦_云主機(jī)_VPS掛機(jī)寶_免費(fèi)掛機(jī)寶_0.1元試用,3-5元月租服務(wù)器提供
像這種地圖能幫助科學(xué)家更好地理解吸煙誘發(fā)的癌癥是如何發(fā)端的，為什么某些人更容易或更不容易患癌癥，以及如何預(yù)防這些癌癥。桑賈爾還希望在分子層面提供這種完全而具體的吸煙有害的證據(jù)可能引導(dǎo)某些吸煙者戒掉這個習(xí)慣。美國大約有4千萬吸煙者，全球約為10億。
他說道：“如果這能幫助提升對吸煙危害程度的認(rèn)識，那真是極好的。如果我們準(zhǔn)確知道整個基因組中基因損傷是如何修復(fù)的，那么對于藥物研發(fā)者也很有幫助。”
BaP：地球上最頂級化學(xué)致癌物？
苯并(a)芘(BaP)是一族簡單、強(qiáng)健、富含碳的碳?xì)浠衔?烴類)——多環(huán)芳香烴中的一種，即使在外太空也能形成?？茖W(xué)家認(rèn)為這些分子可能是地球和其他行星上碳基生命的種子。但對于進(jìn)化程度更高和更復(fù)雜的基于DNA的生命形式——例如人類，BaP會造成嚴(yán)重的環(huán)境危害。這是一種有機(jī)化合物的燃燒副產(chǎn)物，比如煙葉。日常形式的燃燒，從森林火災(zāi)到柴油引擎和野餐燒烤架，都會向空氣、土壤和食物中釋放大量BaP。但沒有哪種尋常生命形式能比香煙將BaP傳遞給人類組織的效率更好。
典型的，當(dāng)有毒碳?xì)浠衔锿ㄟ^呼吸或者飲食進(jìn)入人體時，血液中的酶就會將其分解為更小更安全的分子。對于BaP而言也是一樣的，但這種保護(hù)反應(yīng)還會產(chǎn)生一種名為二羥環(huán)氧苯并芘(BPDE)的化合物，這種化合物比BaP本身更糟糕。
BPDE與DNA產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，形成與堿基鳥嘌呤的強(qiáng)耦合。這種耦合，或者叫加合物，意味著基因無法制造合適的蛋白質(zhì)，DNA在細(xì)胞分裂過程中無法正常復(fù)制。一旦這樣，就會引發(fā)疾病。
研究第一作者、博士后研究員Wentao Li說道：“如果BPDE加合物發(fā)生在腫瘤抑制基因上，并且沒有被及時修復(fù)，就會導(dǎo)致永久性的變異，使細(xì)胞變?yōu)榘┬?。?span style="display:none">J0u菜譜美食網(wǎng)-眾歸云 - 24小時不關(guān)機(jī)的云端電腦_云主機(jī)_VPS掛機(jī)寶_免費(fèi)掛機(jī)寶_0.1元試用,3-5元月租服務(wù)器提供
該化學(xué)反應(yīng)的基本致癌性是毫無疑問的。在實(shí)驗(yàn)室小鼠皮膚上涂上適度劑量的BaP，然后腫瘤就幾乎必然會發(fā)生。BaP，通過BPDE，早已被意識到是多種癌癥的啟動子，被認(rèn)為是肺癌最重要的病因。
進(jìn)行中的修復(fù)
桑賈爾繪制BaP誘發(fā)的DNA損傷的新方法使科學(xué)家能夠鑒定基因組中細(xì)胞正試圖修復(fù)損傷的位置。桑賈爾因?yàn)槭崂砹诉@種生化修復(fù)過程的詳細(xì)工作而共享2015年諾貝爾化學(xué)獎。
這被稱為核苷酸切除修復(fù)，包括招募特定的蛋白質(zhì)進(jìn)行DNA手術(shù)。這些蛋白質(zhì)剪除受影響的DNA鏈。如果一切順利，DNA合成酶就會根據(jù)其他未受影響的鏈重新構(gòu)建缺失的DNA段。由于地球上所有基于細(xì)胞的生命形式都有兩條互補(bǔ)的DNA鏈，所以這是有可能的。同時，被剪除的受損DNA片段會自由漂浮，直到垃圾處理分子最終將其分解。
這些自由漂浮的受損DNA片段對于細(xì)胞來說可能是垃圾，但對于想要繪制基因組中所有損傷的科學(xué)家而言卻是金子。利用新方法，科學(xué)家能夠標(biāo)記并收集這些廢棄片段，進(jìn)行排序，并按照順序組裝在一起——類似于大拼圖中的小塊，從而創(chuàng)建基因組地圖。最后，科學(xué)家就有了修復(fù)受損DNA地點(diǎn)的完整地圖。
鑒于DNA測序所需要的艱辛工作和花費(fèi)，桑賈爾、Li和同事們發(fā)布的初始概念驗(yàn)證地圖并未達(dá)到可能具有的最高分辨率。但這種方法為科學(xué)家們以更低的成本更好地理解DNA損傷事件如何導(dǎo)致疾病和死亡指明了道路。
這一制圖技術(shù)將能幫助回答幾個問題，比如：
1.何種劑量的毒素才能使普通人的核苷酸切除修復(fù)能力不堪重負(fù)呢？
2.哪個基因上的何種變異能賦予人們更強(qiáng)或更弱的修復(fù)DNA損傷能力？
3.基因組上是否存在本質(zhì)上不太可能成功修復(fù)的特定位置？
即使利用初始中等分辨率的地圖，桑賈爾和他的同事也證實(shí)當(dāng)耐受BPDE的鳥嘌呤(G)鄰近胞嘧啶(C)而不是胸腺嘧啶(T)或者腺嘌呤(A)時，更傾向于出現(xiàn)BPDE損傷修復(fù)。這表明存在具有更高BPDE誘導(dǎo)變異風(fēng)險的“熱點(diǎn)”。
Li說道：“理解這種修復(fù)偏差應(yīng)能幫助我們更好地理解為何接觸類似于BaP的毒素會傾向于導(dǎo)致特定的基因變異?！?span style="display:none">J0u菜譜美食網(wǎng)-眾歸云 - 24小時不關(guān)機(jī)的云端電腦_云主機(jī)_VPS掛機(jī)寶_免費(fèi)掛機(jī)寶_0.1元試用,3-5元月租服務(wù)器提供
展望
在2015年和2016年發(fā)表的研究中，桑賈爾和他的同事們利用他們早期版本的技術(shù)繪制了兩種其它類型的DNA加合物損傷：一種由紫外線造成的，另一種由常見化療藥物順鉑引起的。這些繪圖研究需要額外的化學(xué)步驟——在測序前先移除離體片段的損傷，否則測序過程所需的DNA閱讀酶就會被加合物卡住。與此相對的，新技術(shù)則利用“跨損傷”酶，其尺寸使其能在存在大塊BPDE加合物的情況下仍舊讀取DNA鏈。
桑賈爾說道：“這一新方法能被用于任何涉及核苷酸切除修復(fù)的DNA損傷?！?span style="display:none">J0u菜譜美食網(wǎng)-眾歸云 - 24小時不關(guān)機(jī)的云端電腦_云主機(jī)_VPS掛機(jī)寶_免費(fèi)掛機(jī)寶_0.1元試用,3-5元月租服務(wù)器提供
桑賈爾、Li和他們的同事們目前正在利用這一新技術(shù)繪制與其他環(huán)境毒素有關(guān)的DNA損傷修復(fù)。他們下一個項目重點(diǎn)在于黃曲霉毒素這種常在未能良好存儲的堅果和谷物中發(fā)現(xiàn)的霉菌產(chǎn)生的分子。這種毒素會損害DNA，是發(fā)展中公司肝癌的主要病因。
研究者還在進(jìn)行更多研究，揭示影響核苷酸切除DNA修復(fù)發(fā)生所在以及是否發(fā)生的因素。為此，他們需要繪制基因組本身實(shí)際損傷部位的地圖，而不僅僅是在修復(fù)過程中剪除下來的損傷片段。
在這樣一個項目中，他們必須研發(fā)一種繪制由紫外線引起的實(shí)際DNA損傷地圖的靈敏、高分辨率的方法。他們發(fā)現(xiàn)紫外線損傷似乎具有本質(zhì)上的一致性，雖然修復(fù)過程并非如此。修復(fù)似乎受到大量因素的影響，包括給定DNA展開被復(fù)制編碼蛋白質(zhì)制造的活躍程度。他們正將這種方法用于BaP，以完善他們已產(chǎn)生的修復(fù)地圖。
這又一次指出可能存在不太可能發(fā)生修復(fù)和更可能發(fā)生變異的熱點(diǎn)。
桑賈爾說道：“我確信所有這些信息將能使我們更好地理解為什么某些人易患癌癥以及何種吸煙有關(guān)的變異導(dǎo)致了肺癌?！?span style="display:none">J0u菜譜美食網(wǎng)-眾歸云 - 24小時不關(guān)機(jī)的云端電腦_云主機(jī)_VPS掛機(jī)寶_免費(fèi)掛機(jī)寶_0.1元試用,3-5元月租服務(wù)器提供
這反過來啟發(fā)了更具針對性治療的研發(fā)。
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